fbpx BRCA génmutációk | Mályvavirág Alapítvány

BRCA génmutációk

BRCA génmutációk és a HRD

A BRCA génmutációk szerepe a petefészekrák kialakulásában
Dr. Balla Bernadett – PentaCore Laboratóriumok

A BRCA GÉNEK és HIBÁINAK BEMUTATÁSA

A BRCA (Breast Cancer) gének jelentőségét először a családi halmozódást mutató mellrák esetekkel összefüggésben írták le a nemzetközi szakirodalomban, az 1990-es években. Ezt követően indultak el világszerte a BRCA1 és 2 gének funkcióját feltáró molekuláris kutatások. Amelynek eredményeként a tudósok megismerték, hogy az örökítő anyagot alkotó DNS hibájának kijavításában játszanak nélkülözhetetlen szerepet. A DNS szálak törése és egyéb sérülése számos okból bekövetkezhet, pl. kémiai anyagok, sugárzás és a sejt saját szabályozó faktorainak hatására, valamint spontán a sejtosztódás folyamata során. Azonban a sejtek rendelkeznek olyan komplex hibajavító apparátusokkal, amelynek segítségével képesek kiküszöbölni a károsodásokat. Ennek kulcsfontosságú részét képezik a BRCA1 és 2 gének által kódolt fehérje molekulák is. Ha a BRCA1 és 2 génekben eltérések (mutációk) keletkeznek, az általuk kódolt enzimek működése zavart szenved, ezért nem tudják ellátni helyreállító szerepüket. A javítatlan DNS sérülések pedig komoly következményekkel, kromoszómaátrendeződésekkel és akár tumorok kialakulásával járhatnak.

A BRCA1 és 2 génmutációk előfordulhatnak öröklött (csírasejtes) formában, ekkor minden sejtünk hordozza a genetikai eltérést (a hibás allélt). Ezekben az állapotokban többféle tumor kockázata fokozódik. Ide sorolható elsősorban az emlő- és petefészekrák, de emelkedik a prosztatarák, a melanoma, és a hasnyálmirigyrák rizikója is. Emellett, a BRCA 1 és 2 gének eltérései megjelenhetnek lokalizáltan, csak a már kialakult daganatban, ezek az ún. szerzett (szomatikus) mutációk. Ilyenkor a BRCA1 és 2 genetikai státusza a testünk többi sejtjében normális.

Ismerjük tehát, hogy az öröklött BRCA génmutációk több különböző rák kockázatát növelik, azonban a cikkben csak a petefészekrákkal való összefüggését mutatjuk be

A PETEFÉSZEKRÁK és GENETIKAI HÁTTERE

A petefészekrákok a nőgyógyászati daganatos megbetegedések közül a legrosszabb prognózissal rendelkeznek, mivel megfelelően érzékeny és hatékony szűrőmódszerek híján általában előrehaladott stádiumban kerülnek felfedezésre. A petefészek tumorszövetek vizsgálatakor kiderült, hogy azok több, mint 95%-a hordoz valamilyen fajta mutációt. Az azonosított mutációk a BRCA1/ 2 mellett olyan génekben találhatók, amelyek szintén a genetikai állomány hibajavításában, illetve a DNS megkettőződésének és a sejtciklus folyamatának szabályozásában vesznek részt.

A megfigyelések szerint az összes petefészekrákos eset kb. 10%-a vezethető vissza örökletes okokra. Az Amerikai Klinikai Genetikusok Társasága (ACMG), valamint a Nőgyógyászati Szakmai Kollégium javaslatot fogadott el arra vonatkozóan, ha egy nőnél petefészekrákot diagnosztizálnak, akkor a BRCA 1 és 2 gének vizsgálatát szükséges elvégeztetni. Továbbá, fontos a mutációhordozók azonosítása különösen akkor, ha a családban előfordult már fiatalon, 45 éves kor előtt jelentkező emlő- vagy petefészek daganat. A klinikai genetikai vizsgálat egy többlépcsős folyamat, amely humángenetikai konzultációval kezdődik. A tanácsadás során szakember segítségével átbeszélik a családi kórelőzményt, majd családfát készítenek, illetve tájékoztatást kapnak az egyes géndiagnosztikai vizsgálati módszerek nyújtotta lehetőségekről és korlátokról.

Az öröklődő petefészekrák hátterében legtöbbször a BRCA1 és 2 gének hibája áll. Ez idáig megközelítőleg 2000-féle különböző mutációjukat írták le. Ezeknek nagy része ún. patogén eltérés, azaz klinikailag bizonyítottan ok-okozati összefüggésben áll a betegséggel. Emellett előfordulhatnak olyan génvariációk is, melyek ugyan megváltoztatják a kódolt fehérje szerkezetét vagy működését, azonban relevanciájuk a betegség kialakulásában még nem egyértelmű. Továbbá egyéb, nem-BRCA gének is érintettek lehetnek a daganat kifejlődésében. Ezek ugyancsak a DNS-hibajavító rendszer alkotóelemei, és a petefészektumorok kb. 3-5%-áért felelősek. Ezért minden molekuláris vizsgálatot követően a kapott eredményeket egyénre és esetre szabottan kell értelmezni a tanácsadást végző szakember közreműködésével.

Pozitív diagnosztikai teszteredmény esetén - a talált mutáció típusától is függően -, önmagában a BRCA1 mutáció hordozása 40%-os rizikóemelkedést jelent petefészekrákra, a lakosság átlagos kockázatához képest, amely kb. 1-2%. A BRCA1 gén eltérése miatt már 40 éves kor körül számolni kell a betegség megjelenésével. Olyan BRCA1 génhibával sújtott családban, ahol emlő- vagy petefészekrák korábban előfordult, magasabb, mint 80% annak a valószínűsége, hogy a BRCA1 mutációt hordozó nő hetvenéves koráig valamely rákban megbetegszik. A BRCA2 mutációt hordozókban 10% eséllyel alakulhat ki az élet során petefészekrák. A kockázat 50 éves életkor felett fokozódik. A nem-BRCA gének, mint pl. RAD51 C és D mutációi átlagosan 6-7%-os kockázatnövekedéshez vezetnek, 70 éves korig.

A genetikai adatokból számolt elsődleges rizikót számos tényező befolyásolhatja. Egyrészt, a betegséggel asszociált génekben – főként a BRCA1 és 2 - talált mutációk kóroki hatását módosíthatják egyéb öröklött allél variánsok. Azonban, ezekről az interakciókról jelenleg még nagyon keveset tudunk. Másrészt, a petefészekrák kialakulásának genetikai kockázatát az életmód is megváltoztathatja. Ebben a legjelentősebb a nő élete során fellépő nemi hormon hatások összessége, mint a hormonális fogamzásgátlók használata, a terhességek száma, a szoptatások hossza, valamit a változó kort követő hormonpótló terápiák alkalmazása.

Ha valakinél igazolódik a BRCA 1 és 2 vagy más, a petefészekrákkal kapcsolatba hozott gének mutációja, akkor nagyon fontos a szoros követés és az állapot monitorozása. Különböző, bár a korai felismeréshez nem elég szenzitív szűrőmódszerek és a betegség kialakulását esetlegesen megelőző lehetőségek állnak rendelkezésre. Szűrésként alkalmazható a vér CA-125 és HE4 szintjének mérése, hüvelyi ultrahang vizsgálattal kombinálva, 6-12 havonta, 30 éves kortól. A szájon át szedhető fogamzásgátlók kapcsán kimutatták, hogy azok csökkentik a petefészekrák megjelenését, akár 40-60%-kal. Hasonló kockázatcsökkenés emlőrák vonatkozásában sajnos nem figyelhető meg. A rizikó mérséklésére tett ajánlásban szerepel a petefészek és/vagy a petevezeték sebészeti eltávolítása, szülést követően. Ezzel a beavatkozással a BRCA mutációkhoz kapcsolt női nemi szerveket érintő daganatok 96%-a elkerülhető, illetve az emlő és a hashártya rákos elfajulásának valószínűsége is nagy mértékben redukálható.

Abban az esetben, ha már kialakult a betegség a BRCA státusz meghatározása vérből vagy daganatszövetből a tumor viselkedése, illetve a tervezett kezelés megválasztása szempontjából fontos. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy a BRCA 1 vagy BRCA 2 mutációt hordozók jobban reagálnak a standard platinaalapú kemoterápiás szerekre. Az elmúlt néhány évben jelentős előrelépést sikerült megtenni a petefészekrák elleni harcban. Kifejlesztettek egy olyan gyógyszercsoportot, mely az aktív daganat ellenes kezelés után fenntartó kezelésként alkalmazva megnöveli a tünetmentes időszakot. Az Európai Klinikai Onkológiai Társaság ajánlása szerint ennek a fenntartó kezelésnek az elindításához a BRCA gének állapotát ismerni kell. Ezek a speciális szerek főleg abban az esetben hatásosak, ha a BRCA gének hibát hordoznak. Emellett, a célzott kezelés kiegészítéseként, a daganat érképződését megakadályozó készítmények is alkalmazhatók.

A 90-es évek óta, amikor is az első tudományos adatok napvilágot láttak a BRCA génekről, mára több, mint 2 és fél millió találatot kapunk, ha a Google keresőben a ”BRCA” névre kattintunk. Ez idő alatt részletesen megismertük a sejtekben betöltött szerepüket, valamint feltártuk a géncsalád kapcsolatát többek között a petefészekrák folyamatával és a kezelések sikerességével. Napjainkra pedig a BRCA 1 és 2 átfogó genetikai vizsgálata a rutin diagnosztika, a tumorhajlam becslés és a terápiás döntéshozatal alapvető részévé vált.

Dr. Balla Bernadett, biológus
PentaCore Laboratórium, Budapest

A cikk megjelenését az AstraZeneca Kft támogatta

Engedély szám: HU-0516
Lezárás dátuma: 2017.12.11

HRD - Homologous recombination deficiency, homológ rekombinációs deficiencia

A DNS-hibajavítás a sejtekben állandóan zajló folyamat, amely elengedhetetlen a túléléshez. DNS károsodást okozhatnak az anyagcsere-folyamatokból származó melléktermékek (reaktív oxigéngyökök) és külső környezeti tényezők, például UV-sugarak, egyéb sugárzás, szintetikus vegyszerek, toxinok stb., aminek következtében naponta több százezer molekuláris károsodás alakul ki egy-egy sejtben. Ezek a károsodások roncsolják a DNS szerkezetét, így megváltoztathatják a génekben kódolt információk olvasását, javításukra szolgáló mechanizmusok folyamatosan működnek.  A DNS kettős spirál szerkezetét ért károsodás típusától függően többféle javítási stratégia létezik.

Amikor a kromoszóma két szála közül csak az egyik hibás, a másik szál használható mintaként, ami alapján megtörténhet a károsodott szál javítása. Az egyszálú törések javítására szolgálnak például a kivágó mechanizmusok, amelyek eltávolítják a károsodott nukleotidot,(a DNS építő egysége) és a helyére egy sértetlent építenek be úgy, hogy a másik DNS szál nukleotidját kiegészítse. Ilyen a  báziskivágó javítás, amely egyetlen károsodott nukleotidot javít ki.  A  nukleotidkivágó  javítás  2‒30 nukleotid hosszúságú károsodott szakaszokat javít ki, az össze nem illő párok javítása (mismatch repair), a  DNS megkettőződése és az azt követő rekombináció során keletkező hibás nukleotidpárokat javítja ki.

Kettősszálú törés esetén a javítás két fontos mechanizmusa:  a nem homológ végek összekapcsolása illetve az ún. homológ rekombinációs javítás. A rekombinációs javító mechanizmus túlnyomórészt a sejtciklus azon fázisaiban működik, amelyekben a DNS megkettőződik, vagy már megkettőződött. Az emberi genomban sok gén több példányban van jelen, így az azonos szekvenciák (gének sorrendje) több forrásból elérhetők. Az ilyen másolatokra hagyatkozó rekombinációs javítás azonban kromoszomális átrendeződésekhez vezet.

A „nem homológ végek összekapcsolása” során a törés két vége szekvencia-minta nélkül kapcsolódik össze, gyakran DNS-szekvenciák vesznek el, így ez a javítás mutációt is okozhat.

A daganatos sejtekben, amelyekben hiányoznak a hatékony homológ rekombinációs javítás alapvető funkcionális összetevői, mint például a BRCA1/2, vagy az egyéb, úgynevezett HRR-ben (homológ rekombinációs repair-javítás) szerepet játszó gének, a DNS kettős spirál törések nem tudnak pontosan vagy hatékonyan kijavítódni, ami jelentős homológ rekombináció hiányhoz (HRD: homológ rekombinációs deficiencia) vezet.  Ilyenkor  az alternatív és „hiba-halmozó” útvonalak aktiválódnak, mint például a „nem homológ vég-a-véghez illesztés”, ami a genom nagyfokú instabilitáshoz vezet. A DNS megkettőződési ciklusok során ez az instabilitás fokozódik.

A HRD (homológ rekombinációs deficiencia) és a kialakuló genom instabilitás különböző elváltozások ill. nagy átrendeződések formájában jelenik meg a kromoszómán. Ezen elváltozások, az ún. genomikai „hegek” kimutathatóak és ezek alapján, meghatározott kritériumok szerint egy összetett pontszám számolható ki. Bizonyos  HRD-pontszámok magában foglalják a BRCA1/2 gének mutációját  és/vagy a genomikai instabilitást, így egy határérték segítségével megállapítható a HRD pozitivitás. A BRCA ill. HRD státusz valamint a platina-érzékenység (platina-alapú kemoterápiára adott megfelelő válasz) fontos előrejelző tényezője a petefészekrák fenntartó kezelésében alkalmazott ún. PARP-inhibitorok hatásosságának.

 

További információkat itt találsz: https://malyvabetegut.hu/petefeszekrak-betegut